PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可再加宫颈癌疫苗不足

人状瘤狂犬病（HPV）是包括宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种结核病的主要病因，每年全球有近30万妇女死于宫颈癌。尽管疫苗为预防HPV细菌感染透过了简单的确保安全防线，但它们无法预防所有HPV共通点的细菌感染，具有一定局限性，且目前也没有专门可抑制HPV细菌感染或传播的药物。因此，研究者医护人员仍在继续寻觅抗击该狂犬病的其他选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项新近研究者里面，耶鲁大学结核病教育里面心的研究者医护人员证明了一种可以企图HPV细菌感染的新近方法，他们衍生物了一种可以企图传染细胞会通路的抑制剂。研究者医护人员表示，这种方法也许最终不仅必要地治疗HPV，也必要地治疗其他传染 [1]。

图片来源：PNAS [1]

当初的研究者确实，狂犬病克隆须要狂犬病RNA和细胞会RNA之间的关键相互起到。这些RNA激活了细菌感染的许多方面，包括狂犬病基因组到克隆位点的海上运输。

HPV是一种无包膜DNA狂犬病，所含360个L1主要核酸蛋白大分子和72个L2核酸蛋白大分子。在HPV细菌感染里面，逆向刚毛泡转运复合物retromer与狂犬病核酸蛋白L2紧密结合，并将转入的狂犬病粒子分类到逆行海上运输通路，海上运输到细胞会核，在那里狂犬病可以实现自我克隆。

拥护该研究者的Daniel DiMaio博士团队当初已推断出细胞会填满抑制剂的核心起到图片出奇的短。这些抑制剂填满细胞会壁仅须6个的序列，而与retromer蛋白紧密结合仅须3个的序列。

“我们意识到可以衍生物一种短抑制剂，使其没法填满细胞会壁，紧密结合retromer并企图细菌感染。我们决定设法一下，”DiMaio说，“偶然的是，设法的第一种抑制剂就起起到了。”

具体来说，研究者医护人员衍生物了一种含29个残基的抑制剂，定名为P16/16 。该抑制剂涵盖HPV16核酸蛋白L2的retromer紧密结合位点（retromer-bindingsite，RBS）和细胞会填满抑制剂（cell-penetratingpeptide，CPP）（左图A）。他们将P16/16加入到不曾受细菌感染的HeLa细胞会（人宫颈癌细胞会）培养基里面，推断出这些抑制剂转入了细胞会质并与retromer紧密结合（左图B）。接着用HPV16假传染HeLa细胞会时，狂犬病就不能再与retromer紧密结合并留在内体，因为retromer被抑制剂紧密结合，细菌感染就被堵塞了。

A：（顶部）带有野生型CPP图片（黄色）和RBS（浅绿色）的L2抑制剂序列。CPP或RBS突变抑制剂里面的替换成以蓝色推断。B：将不曾细菌感染的HeLa细胞会与P16/16孵育3同一时间后染。黄色标记Retromer前方，浅绿色标记P16/16前方。重叠的信号在合并图谱里面为蓝色，细胞会核呈蓝色。（图片来源：PNAS [1]）

试验中结果还推断，P16/16能引起细菌感染的剂量依赖性增大（左图）。此外，该抑制剂也能必要可抑制HPV18和HPV5 假狂犬病的细菌感染。这两种狂犬病是已知依赖于retromer的其他HPV类型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌型HPV，细菌感染生殖器毛细血管，而HPV5是一种与皮肤疣和结核病相关的其发展型HPV。

图片来源：PNAS [1]

整整的试验中推断出，这种传染可抑制起到即使在P16/16被去除后仍然存在 。“事实上我们不想到抑制剂的活性有多长，但这种堵塞起到也许是不可避免的。狂犬病也许也从细胞会里面变为了。细胞会有某种模式可以感受到细菌感染没有正常进行，因此它可以清除狂犬病。”DiMaio解释道。

并不一定，如果转入的狂犬病不与retromer紧密结合，细胞会就具有清除赶出狂犬病的机制，意味着在这一步一段时间的可抑制但会可逆堵塞传染。

在与哈佛大学的同僚进行的后续体内试验中里面，研究者医护人员推断出P16/16也能可抑制动物模型的HPV细菌感染。这确实P16/16在雌性动物模型生殖道里面没有失活，并且必须转入该有组织里面支持HPV细菌感染的基底角朊细胞会。

最后在在，无论是细胞会试验中还是动物模型试验中，P16/16均不曾推断明显的致癌。

总结来说，这项研究者证实了retromer激活的逆行HPV赶出细胞会的机制，并验证了细胞会内狂犬病转运作为抗狂犬病靶点的初步。

由于retromer还与其他狂犬病（丙型肝炎狂犬病、流感狂犬病、腺相关狂犬病、癌症狂犬病等）细菌感染有关，该研究者里面衍生物的抑制剂P16/16和其他核酸retromer的大分子也也许影响这些狂犬病的细菌感染。

尽管在治疗上运用于抑制剂存在再一，但确定一种特别大干扰且必须的细胞会内RNA之间相互起到，也许但会激励开发不够多堵塞这种相互起到的药物。基于此方式而的方法也许但会限于于多种狂犬病。

相关论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117